Математическое моделирование высвобождения in vivo ионизируемых лекарственных препаратов из матричных композиционных таблеток на основе полимерных связующих

Abstract

Проведено исследование кинетики высвобождения 2-этил-3-метил-6-гидроксипиридина сукцината из таблеток пролонгированного действия, полученных с использованием полимеров гидроксипропилметилцеллюлозы марок K4M, K15M, K100M и K200M. Проверено гипотезу о возможности принятия для выборок нормального распределения отклика – степени высвобождения препарата. Выявлено слабое влияние природы полимера на кинетику высвобождения – максимальная относительная разность между средними значениями для каждого полимера не превышает 15 %. Проведена серия экспериментальных исследований в буферных растворах при рН 1,2; 4,5 и 6,8 для выявления влияния рН на кинетику высвобождения. Выявлено существенное влияние pH на скорость высвобождения – при pH 1,2 наблюдается более быстрое высвобождение. Кривые растворения при pH 4,5 и 6,8 практически совпадают. На примере субстанции 2-этил-3-метил-6-гидроксипиридина сукцината разработана математическая модель кинетики высвобождения in vivo, отражающая влияние pH среды на скорость высвобождения из матричных таблеток лекарственных препаратов, ионизированных в водных средах. Модель основана на статистическом исследовании данных кинетики высвобождения in vitro при рН 1,2; 4,5; 6,8, с последующим построением на их основе кубических сплайнов для усредненных кривых и выявлением наличия влияния рН. Эти данные используются на стадии моделирования in vivo с учетом степени высвобождения при рН на участке ЖКТ, предшествующим текущему. Условием применения модели является наличие нормального распределения погрешностей измерений in vitro с одинаковой дисперсией, не зависящей от рН. Значение дисперсии используется для моделирования границ профиля растворения методом Монте-Карло. Разработана процедура оценки верхних и нижних границ профилей высвобождения в организме методом Монте-Карло путем генерирования значений высвобождения для 100 испытаний на основе разработанной модели кинетики высвобождения. Модель использована при разработке и промышленном внедрении рецептуры матричных таблеток пролонгированной формы 2-этил-3-метил-6-гидроксипиридина сукцината (торговое название "Армадин") в ООО "Микрохим".

The kinetics of the release of 2-ethyl-3-methyl-6-hydroxypyridine succinate from extended-release tablets obtained using K4M, K15M, K100M and K200M hydroxypropyl methylcellulose polymers was studied. The hypothesis about the possibility of accepting for the samples the normal distribution of response - the degree of release of the drug was tested. A weak effect of the nature of the polymer on the kinetics of release was revealed - the maximum relative difference between the average values for each polymer does not exceed 15%. A series of experimental studies in buffer solutions at pH 1.2; 4.5 and 6.8 to identify the effect of pH on the kinetics of release. A significant effect of pH on the release rate was revealed - at pH 1.2 a faster release is observed. Dissolution curves at pH 4.5 and 6.8 practically coincide. Using the substance of 2-ethyl-3-methyl-6-hydroxypyridine succinate as an example, a mathematical model of the kinetics of in vivo release has been developed, which reflects the effect of pH on the rate of release of ionized drugs from matrix tablets in aqueous media. The model is based on a statistical study of in vitro release kinetics data at pH 1.2; 4,5; 6.8, with the subsequent construction on their basis of cubic splines for the averaged curves and revealing the presence of the influence of pH. These data are used at the in vivo modeling stage, taking into account the degree of release at pH in the gastrointestinal tract preceding the current one. A condition for the application of the model is the presence of a normal distribution of in vitro measurement errors with the same dispersion, independent of pH. The dispersion value is used to model the boundaries of the dissolution profile using the Monte Carlo method. A procedure has been developed for assessing the upper and lower boundaries of release profiles in the body by the Monte Carlo method by generating release values for 100 trials based on the developed release kinetics model. The model was used in the development and industrial implementation of the formulation of matrix tablets of a prolonged form of 2-ethyl-3-methyl-6-hydroxypyridine succinate (trade name "Armadin") in LLC "Mikrokhim".