Дослідження зв'язку поліморфізмів генів системи цитохрому P450 та перебігу резистентних епілепсій у дітей (клініко-фармакогенетичне співставлення)

Abstract

Було проведено дослідження частоти поліморфізмів генів системи цитохромів Р450 CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 у дітей з резистентними формами епілепсій та клініко–фармакогенетичні співставлення. Комплексно обстежено 116 дітей з істинно резистентними епілепсіями віком від 11 місяців до 18 років (хлопчиків – 67, дівчаток – 49). Тривалістьзахворювання на епілепсію у дітей коливалася від 7 місяців до 17 років, вік дебюту епілепсії – від кількох днів від народження до 13 років. Нами досліджувалося носійство наступних але лей: CYP2C9*1, CYP2C9*2, CYP2C9*3, CYP2C19*1, CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP3A4*1, CYP3A4*1B. Наявність генних поліморфізмів встановлено у 75 дітей (64,65%), при цьому ізольовані поліморфізми CYP3A4 – у 5 дітей (4,31%), CYP2C9 – у 17 дітей (14,65%), CYP2C19 – у 39 дітей – 33,62% загальної групи. В 14 випадках (12,06%) було встановлено поєднання кількох генних поліморфізмів у однієї дитини. У процесі спостереження зафіксовано феномен «немотивованої» втрати контролю нападів (без впливу будь–яких провокуючих чинників). Представлено клінічні приклади, що ілюструють цей феномен. Проведено співставлення за низкою клінічних та параклінічних показників між групою дітей з встановленими генними мутаціями та без них. Сформовані групи не відрізнялися за такими показниками як вік, гендерний склад, частота і типи нападів, взагалі за більшістю показників достовірних відмінностей виявлено не було. Однак, досто вірно частіше (р<0,05) в групі пацієнтів з виявленими поліморфізмами генів, порівняно з групою безгенних мутацій, спостерігалися сторонні ефекти терапії, при чому це стосується саме таких показників як тяжкі сторонні ефекти і агравація нападів, випадків, коли йшлося не тільки про скасування антиепілептичних препаратів, що викликав небажану сторонню реакцію, а й про надання пацієнтам допомоги в умовах стаціонару. Феномен «немотивованої» втрати контролю нападів у пацієнтів з встановленими генними мутаціями також спостерігався частіше (р<0,05). Різниця між групами за частотою нетяжких сторонніх ефектів виявилася недостовірною (р>0,05). Визначені відмінності є аргументом на користь ролі досліджуваних генних поліморфізмів в метаболізмі антиепілептичних препаратів, яка клінічно реалізується (через нестабільність, коливання концентрацій антиепілептичних препаратів) у вигляді сторонніх ефектів, насамперед, тяжких, і втрати контролю нападів, не пов’язаної з зовнішніми чинниками. Показано, що пацієнтам з епілепсіями за наявності поліморфізмів генів системи цитохрому Р450 необхідно проводити: більш часті, порівняно з дітьми з відсутністю поліморфізмів, клінічні огляди та електроенцефалографічний контроль; детальне опитування пацієнтів та їх батьків і родичів щодоповторення нападів та/або «нових» видів епілептичних пароксизмів; обов’язкову корекцію антиепілепти чної терапії за умови виявлення негативної динаміки електроенцефалографічних показників (особливо – появи типових епілептичних патернів у пацієнтів з попередньо досягнутою нормалізацією електроен цефалографічної картини) навіть за відсутності клініки будь–яких пароксизмальних розладів.In order to find out the connection between the polymorphism of P450 cytochrome genes and the course of resistant epilepsy in children (first of all, with the loss of achieved control), we conducted investigation of the frequency of polymorphisms of cytochrome P450 system genes CYP2C9, CYP2C19 and CYP3A4 in chil dren with resistant forms of epilepsy and clinical–pharmacogenetic comparisons. Material and methods. 116 children with truly resistant epilepsy aged from 11 months to 18 years were ex amined comprehensively (boys – 67, girls – 49). In the course of study we used: clinical anamnestic; clinical and neurological; clinical and psychopathological; neurophysiological (electroencephalographic) methods, method of neuroimaging (nuclear magnetic resonance imaging of the brain); genetic (allelespecific polymerase–chain reaction); methods of mathematical statistics. The duration of epilepsy in children ranged from 7 months to 17 years, the age of onset of epilepsy ranged from several days from birth to 13 years. Results and discussion. The selection of alleles for pharmacogenetic research was based on literature sources on the role of these polymorphisms in antiepileptic drugs metabolism, population data on their preva lence in various regions and countries both in healthy volunteers and in patients with epilepsy, we investigated the carrier of the following alleles: CYP2C9*1, CYP2C9*2, CYP2C9*3, CYP2C19*1, CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP3A4*1, CYP3A4*1B. The presence of gene polymorphisms was found in 75 children (64.65%), with isolated CYP3A4 polymorphisms in 5 children (12.05%), CYP2C9 in 17 children (14.65%), CYP2C19 – in 39 children (33.62%) of the total patient group. In 14 cases (12.06%) we found a combination of multiple gene polymor phisms in one child. In the process of observation, the phenomenon of "non–motivated" loss of control of seizure attacks (without the influence of any provocative factors) was recorded. Clinical examples are presented to illustrate this phenomenon. We conducted the comparison of a number of clinical and paraclinical parameters between a group of children with and without established gene mutations. The formed groups did not differ in such indicators as age, gender composition, frequency and types of at tacks, in general, no significant differences were found in most indicators. However, side effects of therapy were observed significantly more frequently (p<0.05) in the group of patients with detected gene polymorphisms than in the group without gene mutations, with this being true for such indicators as severe side effects and aggrava tion of seizures, when it was not only about the cancelation of the antiepileptic drugs, which caused an undesir able side reaction, but also about helping patients in the hospital. The phenomenon of "non–motivated" loss of seizure control in patients with established gene mutations was also observed more frequently (p<0.05). The difference between the groups in the frequency of non–severe side effects was not significant (p>0.05). The identified differences are arguments in favor for the role of the investigated gene polymorphisms in the metabolism of antiepileptic drugs, which is clinically implemented (due to instability, fluctuations in antiepileptic drugs concentrations) in the form of extraneous effects, first of all, severe side effects, and loss of control of attacks, which are not related to external factors. Conclusion. The obtained results showed that patients with epilepsy in the presence of polymorphisms of genes of the cytochrome P450 system should be performed: more often, in comparison with children with no polymorphisms, clinical examinations and electroencephalographic picture control; a detailed survey of patients and their parents and relatives on the recurrence of seizures and/or "new" types of epileptic paroxysms; obliga tory correction of antiepileptic therapy, provided that negative dynamics of electroencephalographic picture indicators were detected (especially the appearance of typical epileptic patterns in patients with previously achieved normalization of the electroencephalographic picture), even in the absence of any paroxysmal disorders clinic.